MIGRENA SI DEFICIENTA DAO (diaminoxidaza)

Migrena este o afecțiune al cărei simptom principal este o durere de cap pulsatilă, care, în mod normal, afectează doar una dintre emisfere. Este o boală extrem de incapacitantă care produce multiple complicații celor care suferă de aceasta afecțiune.

O deficiență în enzima care descompune histamina, diaminooxidază (DAO), este una dintre cauzele patologiei. Acest articol încearcă să aducă puțină lumină asupra acestui subiect.

Migrena este a șasea boală ca prevalență la nivel mondial; afectează 5-8% dintre bărbați și 15-20% dintre femei, cu un vârf la maturitate.

“Ce este o migrenă?

Definiție și epidemiologie

Migrena este o afecțiune neurologică complexă și frecventă caracterizată prin pusee de dureri de cap  moderat-severe, incapacitante, de obicei pulsatile și unilaterale (deși pot fi bilaterale), însoțite de sensibilitate la stimuli senzoriali, greață și / sau vărsături^1.2.

Migrena este a șasea cea mai răspândită boală la nivel mondial(2); afectează 5-8% dintre bărbați și 15-20% dintre femei și atinge maximul la vârsta adult. ³

În Spania prevalența este de 12% in populația generală; afectează peste 4 milioane de pacienți (80% femei) ⁴.

Raportul “Global Burden of Disease Study 2017” (GBD2017) plasează migrena ca a doua cauză principală a dizabilității la nivel mondial⁵.

Clasificare

În funcție de numărul de atacuri lunare, se distinge migrena episodică și migrena cronică, acestea putând fi cu sau fără aură. Aura vizuală este cea mai frecventă (apare la 90% dintre pacienți), urmată de deficite senzoriale și motorii (furnicături într-o zonă mică până la o parte a corpului, a feței și a limbii) și până la tulburări de limbaj¹.

Migrena episodică se caracterizează prin dureri de cap recurente până la 15 zile pe lună, clasificată ca migrenă fără aură sau migrenă cu aură, printre alte forme (7).

Prevalența migrenei episodice în Spania este de 12% și 20-30% dintre acești pacienți suferă mai mult de 4 crize anual(7).

Migrena cronică este definită ca o durere de cap care apare 15 sau mai multe zile pe lună, timp de mai mult de 3 luni (cel puțin 8 zile pe lună), care prezintă oricare dintre caracteristicile cefaleei migrenoase1.

• 8% din totalul cazurilor de migrenă corespund migrenei cronice, care în Spania afectează în mod specific 2% din populație(7).
• Anual, 3% din cazurile de pacienți cu migrenă episodică se transformă în migrenă cronică(1).

Simptomatologie și diagnostic

Simptomele raportate de pacient cu migrenă cuprinde mai multe tipuri de dureri de cap, însoțite de afecțiuni gastro-intestinale, cum ar fi greață, vărsături și crampe abdominale, împreună cu amețeli, amețeli sau vedere incetosata(8).

Diagnosticul clinic al migrenei se bazează pe simptomele raportate de pacienți care exclud alte cauze.

Alături de istoricul medical și revizuirea factorilor de risc, trebuie să fie întotdeauna efectuată o examinare generală fizică și neurologică completă1.

În diagnosticul migrenei este dificil să se distingă episoade de migrenă de cefalee.

Managementul și tratamentul migrenei

Terapia farmacologică a migrenei face distincția între tratament simptomatic și preventiv.

Tratamentul simptomatic se concentrează pe ameliorarea durerii, iar prescripția sa este necesară la majoritatea pacienților cu migrenă, în timp ce tratamentul preventiv este indicat pacienților cu atacuri de migrenă recurente,întrucât obiectivele sale includ reducerea frecvenței crizelor, a duratei  și intensitatea simptomelor.

Ce se întâmplă în migrenă?

Fazele migrenei. În timpul atacului de migrenă, apar 4 faze stabilite temporal:

1. Faza prodromală sau premonitorie. Precede începutul durerii de cap cu zile, ore înainte de migrenă. Simptomele caracteristice și frecvente sunt: modificări ale stării de spirit (anxietate, depresie, iritabilitate sau euforie), sonofobie, constipație, hiperdipsie (accentuarea senzatiei de sete) și accentuarea senzatiei de urinare, pofte alimentare, dureri de gât, concentrare slabă și căscat frecvent.
2. Faza aurei. Precede imediat sau însoțește migrena. Începe treptat, dezvoltându-se în timp de minute până la 1 oră.
3. Faza de cefalee sau faza de migrenă. De obicei durează între 4 și 72 ore, în funcție de fiecare persoană și frecvența cu care se întâmplă atacurile.
4. Faza postdromică. Când durerea se oprește, câteva ore sau chiar zile mai târziu, pot surveni simptome similare cu faza prodromală.

Mecanisme fiziopatologice

• Mecanismul din spatele durerii de migrenă sugerează un rol fundamental al inflamației de origine neuronală periferică(13). Anumiți factori externi și interni, cum ar fi stresul, modificările hormonale sau depresia corticală propagată, pot induce stadiul inflamator.
• Unele neuropeptide, prin interacțiunea cu vasele de sânge, provoacă vasodilatație, extravazare plasmatică, activarea celulelor satelite gliale și degranularea celulelor mastocitare. Mastocitele secretă mediatori pro-inflamatori și neurosensibilizatori preformati, incluzând următoarele: histamina, bradikinina, serotonina, factorul de necroză tumorală, triptază, mediatori lipidici ai inflamației și citokinelor. Mediatorii produși de mastocite sunt capabili să provoace inflamații locale și reducerea pH-ului local, reducând astfel pragul nociceptiv, sensibilizând neuronii și, la rândul lor, determinând eliberarea mai multor neuropeptide¹⁵.
• Migrena este rezultatul inflamației datorate  eliberării locale de neuropeptide, cum ar fi peptida legată de gena calcitoninei (CGRP). Odată eliberate, aceste neuropeptide induc eliberarea de histamină din mastocitele adiacente.
• La rândul său, histamina sistemică evocă eliberarea de CGRP, stabilind astfel o legătură bidirecțională între histamină și neuropeptide în inflamația neurogenă ¹⁶.

Ce este histamina?

• Histamina a fost descoperită ca o curiozitate chimică în 1907, de Windaus și Vogt1³ este o monoamină idazolică sintetizată din decarboxilarea aminoacidului L-histidină, catalizată de enzima L-histidin carboxilaza¹⁷.
• Participă la o multitudine de mecanisme,atât imunologice cât și fiziologice: stimularea secreției gastrice, contracție musculară, vasodilatație, proliferarea / diferențierea celulelor, dezvoltarea embrionară, procese de vindecare, permeabilitate sau imunomodulare ¹³.
• În același timp, acționează ca un neurotransmițător în sistemul nervos și reglează anumite funcții ale corpului, cum ar fi controlul temperaturii, memoriei, trezire / somn și senzația de durere ¹⁹. Histamina se găsește în toate țesuturile corpului, în principal în piele, țesutul conjunctiv, plămâni și tractul gastrointestinal ¹³.
• Putem găsi histamina într-o mare varietate de tipuri de celule: mastocite, bazofile, celule endoteliale, celule ependimale, neuroni, celule gliale, celule dendritice, celule T, trombocite, celule cromafine suprarenale și celule asemănătoare cu enterocromafinele gastrice¹³.
• În sistemul nervos central (SNC), histamina este produsă de neuronii histaminergici găsiți în nucleul tuberomamilar, localizat în partea posterioară a hipotalamusului și care isi extind axonii prin creier^13,17. După eliberare, este catabolizată prin histamin-N-metiltransferază (HNMT) sau DAO (diaminoxidaza).
• Polimorfismele genetice ale enzimelor care metabolizează histamina sunt responsabile pentru variația interindividuală a metabolismului histaminic și sunt asociate cu diverse boli²⁰.
• În SNC, histamina este inactivată de HNMT, care se găsește în celulele epiteliale, celule hematopoietice, neuroni și celule gliale.
• HNMT este exprimată în citosolul din celule, oxidând astfel histamina în spațiul intracelular, spre deosebire de DAO, care își exercită rolul prin inactivarea histaminei extracelulare¹⁸.
• Efectele histaminei sunt produse prin 4 receptori diferiți cuplati la proteinele G (H1, H2, H3 și H4), care diferă între ei prin proprietățile lor farmacologice și semnale de transducție ¹⁷.
• Histamina, în afară de a fi sintetizată endogen, intră în organism prin ingestia alimentelor care conțin concentrații mari ale acestei amine²¹. De fapt, conținutul aminelor prezente în alimente (inclusiv histamină și tiramina) a fost studiat pe scară largă datorită acestor efecte potențial toxice²².
• Histamina exogenă poate fi sintetizată de diverse bacterii de fermentație care efectuează decarboxilarea microbiană a histidinei prezente în alimente ²¹. Există multe alimente cu conținut natural ridicat de histamină (tabelul 1).

Ce este diaminooxidaza (DAO)?

• DAO este responsabilă pentru metabolizarea în spațiul extracelular de histamină eliberată și ingerată prin dietă¹⁸. Această enzimă (cunoscută și sub denumirea de histaminază) folosește oxigen pentru degradarea histaminei²⁴.
• DAO este o glicoproteină cu funcționare optima la un pH de 7,22 ⁴.
• Gena AOC1 umană, care codifică DAO, este localizată pe cromozomul 7q36.1, cu un total de 10 perechi de kilobaze, care constituie 5 exoni și 4 introni ²⁴.
• Se păstrează în structuri veziculare asociate cu membrana celulelor epiteliale și, după un stimul, este secretată în circulație¹⁸.
• Găsim DAO în diferite țesuturi. S-a sugerat că DAO poate fi implicată în reglarea divizării  sau a diferențierii celulare^20.  În acest sens, DAO este exprimatcelulare în țesuturi cu o înaltă proliferare, cum ar fi măduva osoasă și mucoasa intestinală, unde nivelurile plasmatice ale acesteia sunt corelate pozitiv cu maturitatea și integritatea mucoasei intestinale(20). De asemenea, s-găsit în placentă și rinichi și în cantități reduse în circulație¹⁸.
• Activitatea DAO este deosebit de intensă în mucoasa intestinală, unde este principala enzimă responsabilă de degradarea alimentelor sau a histaminei exogene.
• Activitatea DAO redusă a fost legată de afectarea mucoasei intestinale în bolile inflamatorii  intestinale și la pacienții tratați cu chimioterapie¹⁸. Evaluarea nivelurilor plasmatice si în mucoasa intestinală a enzimei DAO este utilizată pentru a determina distrugerea barierei acestei mucoase, deoarece există o creștere a nivelurilor circulante și o scădere a concentratiilor din mucoasa intestinală consecutiv necrozei și distrugerii enterocitelor ^26.

Deficiență de DAO și migrena

• Simptomele cauzate de deficiența de DAO sunt legate direct de activitatea sa enzimatică. Deficiența sa declanșează o imagine care are adesea simptome foarte similare cu cele de patologie alergică²⁷.
• Deficitul acestei enzime se poate datora mai multor factori. Cel mai frecvent factor este variația alelică în gena care codifică enzima menționată și care îi scade activitatea enzimatică. De asemenea, se poate datora scăderii sintezei sau transportului în spațiul extracelular printr-un proces fiziopatologic sau chiar prin consumul de droguri sau alcool. Mai multe studii au sugerat că o deficiență în activitatea enzimatică, când vine vorba de degradarea histaminei și evitarea  acumulării sale în organism, este legată de migrenă. Într-o lucrare a lui Izquierdo-Casas et al.²⁸, în care au fost evaluati 137 de pacienți cu migrenă și 61 de control, s-a observat  că activitatea totală a DAO a fost redusă la pacienții cu migrenă comparativ cu grupul control. În mod specific, autorii au observat o scădere de 87 și respectiv 44%, luând valori sub 80 de unități de degradare de histamină (HDU) / ml ca referință pentru deficiența de DAO.
• Într-un alt studiu, au fost analizate variante alelice atât DAO, cât și HNMT la femeile mexicane, mame de copii alergici, dintre care jumătate aveau și o migrenă. În concordanță cu lucrările anterioare, a fost observată o frecvență mai mare a variantelor alelice asociate cu activitatea enzimatică mai mică la femeile care prezentau simptome de migrenă în comparație cu cele fără această simptomatologie²⁹.
• În aceeași direcție s-a situat un studiu în regiunea de nord a Indiei, în care 250 de persoane cu migrenă au fost analizate împreună cu  250 de persoane de control și s-a observat că populația migrenoasă a avut o frecventă mai mare a alelor DAO relationate cu o  activitate enzimatică redusă.  În plus, în acest studiu s-a observat asocierea acestor alele cu sexul feminin, care, după cum se știe, are o prevalență mai mare de migrenă ³⁰.
• Un alt studiu a arătat că indivizii cu migrene au mai des variante alelice ale genei DAO care codifică proteine care prezintă mai puțină activitate enzimatică³¹. Astfel, purtătorii acestor variante alelice ale DAO ar avea niveluri mai ridicate de histamină circulantă și mai multe probleme asociate cu un exces din această amină biogenă.
• Activitatea DAO în plasmă este invers corelată  cu permeabilitatea intestinului, afectată și ea în anumite boli, cum ar fi colita ulceroasă, boala Crohn sau sindromul intestinului iritabil, adesea parte a comorbidității din migrenă. În aceste patologii, joncțiunile dintre celulele epiteliale care marginesc lumenul intestinal nu sunt impermeabile, permițând trecerea substanțelor care ar fi implicate în fiziopatologie.
• De-a lungul acestei linii, Honzawa și colab.³² au analizat activitatea plasmatică a DAO într-un grup de pacienți cu diferite boli care afectează permeabilitatea intestinală.
• S-a demonstrat  că pacienții au prezentat o activitate DAO mai redusa decât cei de control sănătoși și că această activitate era independentă de gravitatea patologiei pe care o aveau.

Sarcina și migrena

• DAO, care descompune histamina, este produs în cantități mari cantități în placentă și se presupune că va acționa ca barieră metabolică pentru a preveni intrarea excesivă a histaminei bioactivă în circulația fetală sau maternă.
• Unele studii arată că activitatea DAO este de 500-1.000 de ori mai mare în stadiul de sarcină. Femeile care suferă de migrenă și alte simptome asociate cu deficiența de DAO, observă o îmbunătățire foarte importantă în timpul etapei de gestație. Această creștere a  DAO începe între a doua și a treia lună de gestație și multe femei descriu că până la alăptare nu mai au simptome(33).

Simptome asociate (comorbiditatea migrenei)

• Simptomele cauzate de deficiența de DAO sunt legate de lipsa sa de activitate enzimatică, ceea ce duce la acumularea de histamină. Acestea sunt foarte variate și  depind de organul afectat prin receptorii specifici pentru histamină pe care acest organ ii exprimă (figura 2 și tabelul 2) ²¹.

Diagnostic

• Cu câțiva ani în urmă, singura cale de a diagnostica deficitul DAO a fost printr-o anamneză completă a pacientului.  Când cel puțin două dintre simptome coincid tipic acumulării de histamină și pacientul prezintă îmbunătățiri dacă alimentele bogate în histamină sunt excluse din dietă sau cu un supliment DAO, se emitea  ipoteza că pacientul a suferit de intoleranță la histamină din cauza deficitului de DAO. Dar în zilele noastre, cu progresele clinice și științifice, acest deficit poate fi diagnosticat obiectiv prin variantele genetice care codifică proteina DAO (gena AOC1) și care au o capacitate mai mică de metabolizare a histaminei.
• În orice caz, este recomandabil să evaluați alți parametri, deoarece pot exista cazuri de deficit de DAO secundar care nu s-ar reflecta într-un astfel de test de ADN, chiar dacă aceste situații sunt minoritare. Deficiența dobândită de DAO se poate datora consumului de medicamente care blochează enzima DAO, inflamației microvililor intestinali (boala celiacă, boala Crohn,colită ulceroasă și anorexie nervoasă),  intervențiilor chirurgicale,  consumului de băuturi alcoolice sau  perioada menstruală, printre alți factori.
• În aceste cazuri, în absența biopsiilor DAO intestinale, se includ  alți parametrii analitici, cum ar fi activitatea DAO în plasmă, histamina în plasmă și histamina în urină de 24 ore.
• Ar trebui exclusă posibilitatea unei mastocitoze printr-un test de triptază serică, precum și alergiile alimentare și / sau de mediu, folosind metode de diagnostic obișnuite pentru aceste cazuri.
• S-a demonstrat că utilizarea unui jurnal alimentar este utilă pentru a evita consumul de alimente care provoacă apariția de simptome asociate cu deficiența de DAO.

Tratamentul migrenei cu deficit de DAO

• Tratamentul migrenei din cauza deficitului de DAO se bazează pe reducerea sau eliminarea alimentelor bogate în histamină (tabelul 1), fie prin procese de deteriorare, cum ar fi carnea sau peștele, prin procese de fermentare, cum ar fi brânza sau pentru că  în mod natural conțin histamină, cum ar fi spanacul,  alimentelor bogate în altele amine, cum ar fi citrice, alimentelor care eliberează histamina, cum ar fi albusul de ou sau laptele și, în final, se limitează consumul de alimente care blochează enzima DAO, cum ar fi băuturile alcoolice.
• O dietă în care aceste tipuri de alimente sunt eliminate s-a dovedit că îmbunătățește migrena  și alte simptome asociate cauzate de histamină, precum roșeață, mâncărime, edem al mucoasei gurii, diaree sau constipație.
• Într-un studiu realizat la pacienți după o dietă fără histamină, s-a observat că a crescut nivelul de DAO la 50% dintre cei care au urmat-o și că 79% au prezentat o îmbunătățire a simptomelor asociate cu intoleranța la histamină ³⁴.
• Un studiu clinic a fost realizat recent cu 100 de pacienți cu migrenă (clasificați după criteriile Societatii internaționale de dureri de cap) și deficiență de DAO (definit ca valori <80 HDU / ml), în care placebo sau un supliment DAO au fost administrate aleatoriu în tablete. Durata migrenei a scăzut semnificativ, iar tratamentul cu DAO a arătat rezultate pozitive(35).
• Aceste date au fost coroborate cu o lucrare ulterioară efectuată pe 212 de pacienți care au fost diagnosticati cu migrenă și deficiență de DAO.
• S-a prescris o dietă fără histamină timp de 3 luni și un supliment DAO a fost administrat înainte de micul dejun, prânz și cină. După 3 luni de tratament, 34,9% dintre pacienți au raportat o remisie completă a simptomelor, iar 35,8% au avut mai puține atacuri și o durată și intensitate mai scurtă pe lună. 29,3% dintre pacienți nu au prezentat îmbunătățiri semnificative. În medie, reducerile au fost semnificative, atât în ceea ce privește numărul de atacuri(de la 8 la 2 pe lună) ca si durata (de la 24 la 3 ore) și intensitatea (de la 8  la 4 pe scara durerii) ²³.
• Într-un alt studiu efectuat pe 28 de pacienți diagnosticați cu intoleranță la histamină, un supliment DAO a fost prescris înainte de mese timp de 4 săptămâni și ulterior a fost indicat să nu se ia suplimentul în perioada de urmărire.
• Pacienții trebuiau sa completeze un chestionar care a inclus 22 de simptome caracteristice intoleranței la histamină. S-a observat că simptomele (inclusiv migrenă) s-au remis în perioada în care au luat DAO și au crescut în perioada de urmărire, când nu au luat-o (36).
• Într-un studiu care a analizat retrospectiv 14 pacienți cu un diagnostic negativ pentru alergia alimentară mediată de IgE, boala celiacă, hipersecreția gastrică și hipersensibilitatea la nichel, și care au urmat anterior o dietă de restricție alimentară cu histamină, s-a constatat o îmbunătățire a simptomatologiei. La pacienții la care suplimentarea cu DAO a fost asociată cu restricția alimentelor care conțin histamină, s-a observat o îmbunătățire în cel puțin unul dintre simptome și în calitatea vieții(37).

Cum să gestionați migrena din cauza deficienței de DAO 

• Deficitul de DAO determină acumularea de histamină exogenă sau dietetică și declanșează migrenă datorată efectului inflamator și vasodilatator din această amină. Cum deja s-a menționat mai sus, deficiență de DAO poate fi rezultatul polimorfismelor genetice din gena AOC1 pentru proteina DAO, sau al reducerii sau blocării enzimei DAO din cauze dobândite ( medicamente, boli inflamatorii ale intestinului, rezecție a intestinului subțire, menstruație etc.) ^21,31.
• Detectarea deficienței de DAO în populație poate fi de mare ajutor pacienților diagnosticați cu migrenă, urticarie cronică, eczeme atopice, boli  inflamatorii intestinale sau fibromialgie^28,35. Concret, 15% din populație suferă de deficiență de DAO: 20% din cei afectati au 1 sau 2 simptome, 41,3% 3 sau 4 si 33,8% mai mult de 5. Rolul medicului, farmacistului, nutritionistului sau asistentului medical  este de mare valoare în detectarea deficienței de DAO, deoarece poate suspecta că pacientul suferă de aceasta dacă se identifică diferite simptome după punerea unei serii de întrebări (Tabelul 3). Pentru a determina dacă pacientul are o deficiență de DAO, o serie de teste pot fi efectuate pentru a colecta dovezi  bazate pe parametrii de bază ai diagnosticului (tabelul 3).
• Medicii pot, de asemenea, recomanda testul genetic molecular al activității acestei enzime, DAO³⁸.
• Acest test este ușor de efectuat, deoarece nu este invaziv: se ia proba de salivă (din mucoasa bucală cu un tampon) și este trimisă la laborator, unde se efectuează genotiparea de sensibilitate ridicată a celor mai relevante variante ale genei AOC1 (Tabelul 3). Apoi se obține raportul , în care sunt precizate variantele și interpretarea fenotipică a activitatii DAO reduse³⁸.
• În cazul în care pacientul prezintă deficiență de enzima DAO, farmacistul/ medicul poate recomanda tratamente pentru a reduce efectele histaminei, cum ar fi suplimentarea dietetică cu DAO (Tabelul 3) sau trimiterea la nutriționist pentru elaborarea de diete specifice, sănătoase și cu histamină scăzută, deoarece dietele prea restrictive fără îndrumare profesională pot duce la alte deficiențe nutritive.

Suplimentarea DAO la pacient cu migrenă: alimente în scopuri medicale speciale

• Alimentele pentru scopuri medicale speciale sunt destinate să satisfacă total sau parțial nevoile nutritionale ale pacienților a căror capacitate de a ingera, digera, absorbi, metaboliza sau excreta alimentele normale sau anumiți nutrienți sau metaboliți ai acestora este limitata, deficitara sau modificata sau care necesită alte substanțe nutritive determinate clinic, deoarece tratamentul alimentar nu poate fi efectuat doar prin modificarea dietei normale, ci necesita alte alimente destinate unei diete speciale  sau ambele39.
• Administrarea de DAO oral este o strategie cheie în managementul alimentar al migrenei și altor patologii asociate cu deficiența acestei enzime, deoarece histamina este prezenta într-o masura variabila în multe alimente din dieta obișnuită și pentru un pacient cu deficit de DAO este foarte dificil să suprime alimentele cu histamină deoarece conținutul de histamină nu este specificat în mod normal de către producători. Alimentele destinate utilizărilor medicale speciale care conțin DAO împiedică absorbția sistemică a histaminei exogene, oferind pacientului cantitatea necesară de DAO care completează propria enzimă a organismului, întărind capacitatea de degradare a histaminei alimentare local în intestinul subțire și recuperarea echilibrului natural intre  histamina și DAO, reducând astfel simptomele patologiilor concomitente(35).

3. Instrumente pentru diagnosticul, depistarea și tratamentul deficienței de DAO la farmacie/ cabinet medical

Întrebări cheie pentru diagnosticul deficienței de DAO suspectate

• Suferiți de atacuri de migrenă sau dureri de cap cel puțin de două ori pe lună?
• Aveți uneori constipație și / sau diaree fără să știți cauza?
• Aveți senzația de balonare, flatulență, dureri sau dureri sau digestie grea după mese?
• Te doare spatele, ai dureri musculare și / sau articulare sau contracturi?
• Ești foarte obosit și nu știi de ce?
• Ați fost vreodată suspectat sau diagnosticat cu fibromialgie?
• Aveți pielea uscată, devine roșie în anumite ocazii, aveți adesea roșeață, cosuri sau erupții sau vi s-a spus vreodată că aveți piele atopică?
• Dacă pacientul este un copil, a fost suspectat sau diagnosticat cu ADHD?

#Parametri de bază pentru diagnosticul deficienței de DAO

Variante alelice ale genei DAO asociate cu un deficit de activitate:

• rs10156191
• rs1049742
• rs1049793
• rs2052129

#Tratamentul deficienței de DAO

• Dieta scăzută în alimentele cu histamină
• Suplimentarea enzimei DAO

DAO: diamin oxidaza;

ADHD: tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție.

#Tabelul 2. Simptomele cauzate de deficitul DAO. Comorbiditatea migrenei

Adaptat de la Maintz și Novak18.

#Tabelul 1. Alimente care determina un conținut ridicat de histamina

Adaptat de la Duelo et al.23.

Bibliografie

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3.ª ed. Cephalalgia. 2018; 38: 1-211.
2. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet (Lond). 2017; 390: 1.211-1.259. Tabla
3. Kahriman A, Zhu S. Migraine and tension-type headache. Semin Neurol. 2018; 38: 608-618.
4. Matias-Guiu J, Porta-Etessam J, Mateos V, Díaz-Insa S, López-Gil A, Fernández C; Scientific Committee of the PALM Program. One-year prevalence of migraine in Spain: a nationwide population-based survey. Cephalalgia. 2011; 31: 463-470.
5. GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990- 2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018; 17: 954-976.
6. Linde M, Gustavsson A, Stovner LJ, Steiner TJ, Barré J, Katsarava Z, et al. The cost of headache disorders in Europe: the Eurolight project. Eur J Neurol. 2012; 19: 703-711.
7. González Oria C, Jurado Cobo CM, Viguera Romero FJ; Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad Andaluza de Neurología (SANCE). Guía Oficial de Cefaleas 2019.
8. Charles A. The pathophysiology of migraine: implications for clinical management. Lancet Neurol. 2018; 17: 174-182.
9. Ezpeleta D, Pozo Rosich, eds. Guías diagnósticas y terapéuticas de la Sociedad Española de Neurología 2015. 3. Guía oficial de práctica clínica en cefaleas. Madrid: Luzán; 2015.
10. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015; 35: 6.619-6.629.
11. Charles A. The evolution of a migraine attack: a review of recent evidence. Headache. 2013; 53: 413-419.
12. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017; 97: 553-622.
13. Yuan H, Silberstein SD. Histamine and migraine. Headache. 2018; 58: 184-193.
14. Ramachandran R. Neurogenic inflammation and its role in migraine. Semin Immunopathol. 2018; 40: 301-314.
15. Theoharides TC, Tsilioni I, Bawazeer M. Mast cells, neuroinflammation and pain in fibromyalgia syndrome. Front Cell Neurosci. 2019; 13: 1-8.

16. Richardson JD, Vasko MR. Cellular mechanisms of neurogenic inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302: 839-845.
17. .Worm J, Falkenberg K, Olesen J. Histamine and migraine revisited: mechanisms and possible drug targets. J Headache Pain. 2019; 20: 1-12.
18. Maintz L, Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am J Clin Nutr. 2007; 85: 1.185-1.196.
19. Obara I, Telezhkin V, Alrashdi I, Chazot PL. Histamine, histamine receptors, and neuropathic pain relief. Br J Pharmacol. 2019 [DOI: 10.1111/bph.14696].
20. Martínez C, Agúndez JAG. Histamine pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2009; 10: 867-883.
21. Kovacova-Hanuskova E, Buday T, Gavliakova S, Plevkova J. Histamine, histamine intoxication and intolerance. Allergol Immunopathol (Madr). 2015; 43: 498-506.
22. San Mauro Martin I, Brachero S, Garicano Vilar E. Histamine intolerance and dietary management: a complete review. Allergol Immunopathol (Madr). 2016; 44: 475-483.

21. Duelo A, Berbel M, Mantecon-Laviguerie H, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML, Veciana-Noguès MT, et al. Low-histamine diet supplemented with exogenous diamine oxidase enzyme is useful for treating migraine in patients with dao deficiency. Ann Nutr Metab. 2018; 73 Supl 2: 1-93.
22. Schwelberger HG, Feurle J, Houen G. Mapping of the binding sites of human diamine oxidase (DAO) monoclonal antibodies. Inflamm Res. 2018; 67: 245-253.

25.Wolvekamp MC, De Bruin RW. Diamine oxidase: an overview of historical, biochemical and functional aspects. Dig Dis. 1994; 12: 2-14.

26. Cai J, Chen H, Weng M, Jiang S, Gao J. Diagnostic and clinical significance of serum levels of D-lactate and diamine oxidase in patients with Crohn’s disease. Gastroenterol Res Pract. 2019 [DOI: 10.1155/2019/8536952].
27. Mušic E, Korošec P, Šilar M, Adami K, Košnik M, Rijavec M. Serum diamine oxidase activity as a diagnostic test for histamine intolerance. Wien Klin Wochenschr. 2013; 125: 239-243.

28. Izquierdo-Casas J, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML, Lorente-Gascón M, Duelo A, Vidal-Carou MC, et al. Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine. J Physiol Biochem. 2018; 74: 93-99.
29. Meza-Velázquez R, López-Márquez F, Espinosa-Padilla S, Rivera-Guillen M, Ávila-Hernández J, Rosales-González M, et al. Asociación de polimorfismos de diaminoxidasa e histamina N-metiltransferasa con la presencia, discapacidad y severidad de migraña en un grupo de madres mexicanas de niños alérgicos. Neurología. 2017; 32: 500-507.

30. Kaur S, Arif A, Siahbalaei Y, Ahmad U, Nargis F, Pandey AK, et al. Association of diamine oxidase (DAO) variants with the risk for migraine from North Indian population. Meta Gene. 2019 [DOI: 10.1016/j.mgene.2019.100619].
31. García-Martín E, Martínez C, Serrador M, Alonso-Navarro H, Ayuso P, Navacerrada F, et al. Diamine oxidase rs10156191 and rs2052129 variants are associated with the risk for migraine. Headache. 2015; 55: 276-286.
32. Honzawa Y, Nakase H, Matsuura M, Chiba T. Clinical significance of serum diamine oxidase activity in inflammatory bowel disease: importance of evaluation of small intestinal permeability. Inflamm Bowel Dis. 2011; 17: 23E-25E.
33. Maintz L, Schwarzer V, Bieber T, Van der Ven K, Novak N. Effects of histamine and diamine oxidase activities on pregnancy: a critical review. Human Reprod Update. 2008; 14: 485-495. 34.Lackner S, Malcher V, Enko D, Mangge H, Holasek SJ, Schnedl WJ. Histamine-reduced diet and increase of serum diamine oxidase correlating to diet compliance in histamine intolerance. Eur J Clin Nutr. 2019; 73: 102-104.

35. Izquierdo-Casas J, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML, Lorente-Gascón M, Duelo A, Soler-Singla L, et al. Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: a randomized doubleblind trial. Clin Nutr. 2019; 38: 152-158.
36. Schnedl WJ, Schenk M, Lackner S, Enko D, Mangge H, Forster F. Diamine oxidase supplementation improves symptoms in patients with histamine intolerance. Food Sci Biotechnol. 2019; 28: 1.779-1.784.
37. Manzotti G, Breda D, Di Gioacchino M, Burastero SE. Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. Int J Immunopathol Pharmacol. 2016; 29: 105-111.

38. Análisis del Estudio genético molecular de déficit de diaminoxidasa (DAO). Majadahonda (Madrid), 1-2 (2015). 39. Aecosan. Alimentos para usos médicos especiales. Disponible en: http://www.aecosan.msssi.g
39. Dr Healthcare https://dr-healthcare.com/evidencia-cientifica-y-clinica-en-deficit-de-dao/