Originea deficienței DAO

Principala cauză a disfuncției enzimatice are o origine genetică

Unii oameni produc sau dispun de o cantitate insuficientă de diaminoxidază, acesta fiind motivul pentru care până de curând mai multe patologii cronice, cum ar fi migrenele, erau considerate ereditare, dar, de fapt, factorul ereditar este deficiența enzimatică DAO.

Alte cauze pot avea originea în administrarea unor medicamente sau prezența altor patologii.

 

Factorii genetici ai deficienței DAO

În mod clar, genetica este unul dintre factorii care cauzează deficiența DAO. Mai mulți membri ai aceleiași familii pot avea această deficiență și pot suferi de  patologii cronice multiple care până de curând erau considerate „ereditare”.

Secvența genetică a enzimei DAO se găsește într-un fragment situat pe cromozomul 7 (7q34-q36) al genomului uman și este compusă din 5 exoni și 4 introni. Au fost detectate multe diferențe în secvența exonilor și intronilor acestei gene, care se datorează polimorfismului său genetic.

În total, conform datelor de la Centrul Național pentru Informații despre Biotehnologie (NCBI), există 85 de variante ale unui singur polimorfism nucleotidic (SNP) localizat și identificat în gena umană a enzimei DAO (AOC1). 17 dintre aceste SNP se găsesc în exoni, dintre care 7 produc substituiri de aminoacizi, care determină alterări ale capacității metabolice a enzimei.

Dintre toate polimofismele găsite în secvența genei AOC1,patru dintre aceste polimorfisme produc activitate enzimatică scăzută în metabolismul histamine: Gen AOC1: c.47C>T (rs10156191), c.995C>T (rs1049742), c.1990C>G (rs1049793), c.-691G>T (rs2052129) ale genei AOC1/ABP1 (responsabilă de codificarea enzimei DAO)

Purtătorii acestor SNP prezintă activitate DAO mai scăzută decât indivizii non-purtători, fiind semnificative diferențele dintre nivelurile lor de activitate enzimatică. Studiile indică faptul că aceste polimorfisme legate de o reducere a funcției enzimatice apar cu o frecvență de aproximativ 10%, afectând în special femeile.

Alte polimorfisme de înlocuire a aminoacizilor studiate în gena DAO nu prezintă modificări ale activității sale enzimatice. Pe de altă parte, varianta p.T16M a fost asociată cu un risc crescut de hipersensibilitate la AINS (medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), fiind propusă ca biomarker al răspunsului clinic la tratamentul cu aceste medicamente.

 

Factori farmacologici ai deficitului de DAO

„Produsele alimentare naturale sunt amestecuri complexe care cuprind substanțe chimice, dintre care multe nu au încă un rol definit în nutriția umană. Majoritatea substanțelor fără funcție nutritivă cunoscută care există în produsele pe care le folosim în mod normal nu par să aibă efecte dăunătoare sau pot fi prezente în cantități atât de mici încât să nu reprezinte niciun pericol pentru sănătatea umană. Cu toate acestea, în anumite circumstanțe, aceste substanțe pot avea efecte nocive care trebuie luate în considerare. Unele substanțe cunoscute conținute în alimentele fermentate nu sunt toxice la subiecții normali, dar pot deveni atunci când subiectul care consumă alimentele este sub tratament cu anumite medicamente care sunt capabile să le modifice metabolismul în organism. ”- 1981, Francisco Grande Covián, medic și cercetător spaniol, fondatorul și primul președinte al Societății spaniole de nutriție.

Există un set de medicamente implicate în deficiența sau activitatea scăzută a enzimei diaminoxidaza. Acestea blochează sau inhibă enzimele implicate în metabolizarea histaminei, în special DAO, sau eliberează histamină endogenă.

Acesta este un risc semnificativ, deoarece peste 90 de medicamente au fost raportate a fi implicate în influențarea metabolizării histaminei, multe dintre ele fiind utilizate pe scară largă. S-a estimat că 20% din populație consumă unele dintre aceste medicamente, ceea ce escaladează riscul de a suferi simptome sau patologii derivate din acumularea de histamină.

În patologii cum ar fi migrena, un efect al consumului acestor medicamente poate fi cronicizarea simptomelor, deoarece majoritatea medicamentelor prescrise pentru a atenua efectele bolii sunt inhibitori DAO sau medicamente care eliberează histamină endogenă.

Unele dintre medicamentele raportate sunt: analgezice, antidepresive, antireumatice, antiaritmice, anti-astmatice,  antihistaminice și mucolitice, printre altele,  acestea din urmă fiind utilizate în special la copii.

* Principalele medicamente cu efect inhibitor asupra enzimei diaminoxidază (DAO): analgezice (metamizol, acid acetil salicilic); antihistaminice (difenhidramină, climetidină, prometazină); anti-aritmice (propafenonă, chinidină); anti-astmatice (teofilină); antidepresive (amitryptilină, tranilcipromină); antihipertensive (dihidralazina, verapamil); antireumatice (acemetacina); antiseptice (acriflavină); antituberculoză (izoniazidă); bronșiolitice (aminofilină); cardiotonice (dobutamină); diuretice (amiloridă, furosemidă); expectorante (ambroxol, mucosan); mucolitice (acetilcisteină, fluimucil frenacil); antimalarice (clorochină); antibiotice (acid clavulanic, isoniazida, augmentină, amoxiplus); antiemetice (metoclopramidă, primperan); neuroleptice (haloperidol); procinetice (metoclopramidă); tranchilizante (diazepam); relaxante musculare (pacuroniu).

* Cele mai reprezentative medicamente cu efect de eliberare a histaminei endogene: analgezice (acid acetilsalicilic, acid meclofenamic, acid mefenamic, diclofenac, indometacină, ketoprofen, meperidină, morfină sau origine animală); anestezice (tiopental, prolocaina, barbiturice); antitusive (codeină); citostatice (ciclofosfamidă); expectoranți (ambroxol); mucolitice (acetilcisteină); relaxante musculare (D-tubocurarină, alcuroni); antiinflamator (naproxen).

Factori patologici ai deficienței DAO

Deficitul DAO pare să fie mai răspândit în populația cu boli inflamatorii intestinale.

Colita ulcerativă și boala Crohn, patologii care determină deficiența DAO, sunt întotdeauna monitorizate atunci când se dezvoltă orice studiu clinic legat de acumularea endogenă de histamină. În mod normal, atunci când se distribuie pacienții în grup de control și pacienții cu deficit de DAO, subiecții cu boli inflamatorii intestinale sunt de obicei excluși.

Deficitul DAO a fost demonstrat și în intestinul postoperator, precum și după tratamentele de chimioterapie. Diaminoxidaza este localizată în principal în intestinul subțire și dacă mucoasa este redusă, implicit scade și suprafața de producere a enzimei.

La pacienții cu boală Crohn (CD), unde activitatea DAO în intestine este redusă cu 50% comparativ cu populația sănătoasă, s-a observat o rată mai mare de recurență a bolii după intervenția chirurgicală (în principal la cei cu activitate enzimatică scăzută). Prin urmare, DAO ar putea fi un marker util pentru a prevedea riscurile de recurență sau complicațiile în CD.